Hotline Miami is onderverdeeld in verschillende hoofdstukken, die elk verder zijn onderverdeeld in verschillende fasen. Aan het begin van de meeste hoofdstukken wordt "Jacket" wakker in zijn appartement en luistert naar cryptische berichten op zijn antwoordapparaat. Deze berichten vertellen hem een ​​willekeurige taak op een bepaalde locatie uit te voeren, wat in elk geval wordt afgeleid als een eufemisme voor het doden van elke persoon op die locatie (bijvoorbeeld "vips in een hotel een geweldig verblijf geven" of "zorg voor een ongedierte". besmetting"). Voorafgaand aan het begin van een missie wordt de speler gevraagd een dierenmasker te kiezen om te dragen, die elk - met uitzondering van "Richard", het standaard hanenmasker - een uniek voordeel biedt, zoals snellere beweging of een startwapen.
In elke fase navigeert de speler door een gebouw vanuit een top-down perspectief, waarbij het doel bijna altijd is om elke tegenstander daarin te doden. Af en toe moeten ze ook een baas verslaan aan het einde van het hoofdstuk of belangrijke items vinden tijdens hun verkenning. Sommige niveaus bevatten ook verborgen dierenmaskers die de speler onderweg kan vinden, vaak in de lichamen van andere moordenaars die de opdracht die nu door "Jacket" wordt uitgevoerd, niet hebben gehaald.
